张建军翻译整理（有部分删节）
文题：糖尿病视网膜病变：一种炎症性疾病
作者：斯特拉·武约舍维奇，卡特琳娜·托马
通讯??糖尿病视网膜病变（DR）是1型和2型糖尿病的重要并发症（1），也是全球工作年龄人群可预防失明的主要原因（2）。DR影响约三分之一的糖尿病人口，10%的人患有糖尿病黄斑水肿（DME）和增殖DR（PDR）（3）等视力威胁并发症。
??国际临床糖尿病视网膜病变严重程度表根据眼底检查可检测到的血管损伤的临床症状，将DR分为五个不同阶段：没有明显的DR、轻度、中度和严重非增殖DR（NPDR）和PDR，定义为视网膜新血管化或玻璃体和/或视网膜前出血（4）。?
???DR可以长时间无症状，当症状明显时，疾病可能已经发展到晚期。糖尿病患者的眼睛功能变化甚至可以在DR的初始症状出现之前检测到，这可以通过多焦点视网膜电图（mfERG）和视觉诱发电位（VEPs）（5,6）来证明。这表明DR的神经视网膜功能损害始于临床可见血管变化（7-9）之前，最近用光谱结构域（SD）-光学相干断层扫描（OCT）和OCT-血管造影（10-18）进行的研究证实了这一点。
??因此，有必要评估和验证（可能）可用于早期检测DR亚临床症状的非侵入性生物标志物。即使之前的许多研究都集中在血管功能障碍在DR发病中的作用上，糖尿病微血管病也无法完全解释早期神经视网膜损伤，因此DR不能简单地被视为纯粹的血管病。
??在血管功能障碍（5,6）发展之前的疾病早期阶段就证明了功能变化。即使没有完全了解引发DR神经视网膜损伤的确切机制，实际证据也集中在慢性高血糖诱发炎症作为DR发病机制的关键促成因素的作用（19,20），一些研究描述了高水平的全身和局部炎症分子与DR的发育和进展之间的联系（21-26）。
???在本综述中，我们将首先讨论当前文献，重点是炎症在DR发病机制和进展中的作用，然后我们将描述视网膜特征，这些特征在日常临床实践中可能用作非侵入性临床炎症生物标志物，这些特征可能有助于选择最合适的治疗方案。
炎症分子学基础
???DR具有复杂的多因素病因，所有视网膜细胞元素（构成所谓的视网膜神经血管单元的血管、神经和神经胶质元素）都参与了病理过程（27），甚至在DR的临床症状出现之前（28-33）。如今，DR被认为是一种慢性低级炎症性疾病，涉及一系列炎症介质和粘附分子（19,20,34-36）。亚临床慢性炎症有助于糖尿病的发生及其长期并发症的发展，包括DR（37）。了解炎症途径有助于在糖尿病及其并发症导致不可逆转的器官损伤之前制定预防和控制糖尿病及其并发症的策略（37）。
??决定DR视网膜功能障碍的主要因素是慢性高血糖（19,20）。高血糖会导致细胞内葡萄糖升高，从而激活四种不同的细胞葡萄糖代谢途径：二酰甘油（DAG）-蛋白激酶C（PKC）、高级糖化终产物（AGE）/AGE受体（RAGE）、山梨醇和己胺途径（38-40）。这会导致细胞损伤，包括微血管功能障碍、神经元细胞凋亡、胶质反应性和成分沉积（38-40）。所有这些相互关联的方面都与血管生成和炎症介质的上调以及生长因子信号的改变有关，巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞的招募和浸润，以及随之而来的异常炎症反应（28,31,32,41-43）。
??与炎症相关的内皮功能障碍决定了血管通透性增加、血流变化、氧化应激和血管生成，并与炎症粘附分子（ICAM-1、VCAM-1和E-选择素）在内皮（44,45）的表达增加有关。这些分子水平的升高会导致白细胞在视网膜血管中的粘附和积累，这是糖尿病视网膜炎症（实验性糖尿病一周内）发生的非常早期事件之一（46-48）。这会导致周细胞的丧失，无细胞毛细血管的形成，并随之导致血视网膜屏障（28,49-51）的破裂，从而提高视网膜血管通透性，发展DME和新血管化（PDR）（41）。
???视网膜胶质细胞，包括星形细胞、穆勒细胞（MC）和小胶质细胞，发挥着核心结构作用，有助于保持视网膜的稳态。它们的激活被认为是糖尿病神经视网膜功能障碍（52-54）炎症的启动和放大的另一个关键特征。小胶质细胞被认为是高血糖应激的第一反应者，其表型从“监视小胶质细胞”转变为“激活小胶质”（55）并从视网膜内层迁移到外层（56-58）。激活的小胶质细胞开始产生促炎介质，如TNF-α、IL-6、MCP-1和VEGF（52,59），放大触发MCs反应胶质炎（60）的炎症反应，这个过程由肥大、细胞增殖和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等中间丝蛋白的增加（33）组成。胶质激活发生在DR发病机制的早期，这体现在MCs在动物和人类模型DM的视网膜和体内产生的GFAP和水豚素4（AQP4）的上调，特别是在DM但没有DR的患者的水体液中，或与健康对照组相比，D的早期症状（33,61-64）。
???即使VEGF是研究最多的DR发病机制因素，也是现有治疗策略的主要目标，其作用也不能单独解释DR发病和进展中发生的所有事件。VEGF选择性抑制不足以阻止DR中的炎症级联，抗VEGF疗法通常具有短暂的益处，特别是在DME治疗中，随着时间的推移需要反复注射（65,66），并表明其他分子途径的参与。已证明，广泛的全身和局部炎症生物标志物在DR中参与并共同作用：血管粘附分子（VCAM-1、ICAM-1、E-选择素、sVAP）、促炎细胞因子（TNF-α、IL-1alpha、1beta、6、8、HMGB1）、抗炎细胞因子（IL-10）、促炎/血管生成趋化因子（CP-1、MIF、SDF-1、曲霉素）、抗炎/血管生成趋化因子（IP10、MIG）、转录因子（HIF-1、NF-κB）、促炎/血管生长因子（VEGF、PGF、IGF1、CTGF、干细胞因子）、抗炎/血管生成生长因子（PEDF）、抗炎/血管生成生长因子（EPO）和先天免疫反应细胞（带有收费受体的视网膜内皮细胞）（67）。
??此外，有一些证据表明，促炎分子的水平随着DR的进展而增加：特别是，循环细胞因子的血清浓度，如TNF-α、VEGF、IL-1beta和IL-6似乎与DR的严重性有关，而不仅仅是DR的存在（68-73）。此外，系统性中性粒细胞计数升高也与DR的存在和严重性有关，这表明中性粒细胞介导的炎症可能在DR发病机制中发挥作用（74）。在一项研究（75）中，玻璃体白细胞介素-8表达的增加似乎与糖尿病患者视力下降有关（75），而另一项研究发现，严重NPDR中白细胞介素-8的水浓度增加，这表明炎症可能有助于新血管的发展（76）。白细胞介素-6水浓度与黄斑厚度呈正相关，表明白细胞介素-6可能在DME的发展中发挥作用（77）。相反，在DR和DME（78,79）中，IL-10的循环和水位都有所下降，IL-10是一种能够下调T淋巴细胞辅助1反应和VEGF的细胞因子，最近的一项研究表明，低循环IL-10浓度与与DME的囊样模式（80）之间存在相关性（表1）。表1糖尿病视网膜病变中炎症性眼生化生物标志物
??因此，在DR的任何阶段，都有许多系统和局部（玻璃体/水体）炎症分子被上调。它们都相互作用，创造一个有利于炎症的环境，有助于视网膜病变的发生、维持和进展。
DR炎症的临床标志物
??循环分子必须高度特异于视网膜，才能成为视网膜糖尿病疾病的可靠生物标志物，而不是全身疾病的标志物（64）。水性或玻璃体生物标志物更具体，但更难获得需要侵入性程序（特别是收集玻璃体液样本）。
??因此，得益于近几年视网膜成像技术的巨大进步，出现了一种视网膜炎症无创“影像生物标志物”的新概念，并已走向糖尿病患者的研究(64?)。因此，临床研究对在DR和DME中寻找视网膜炎症状况的具体视网膜参数产生了浓厚的兴趣，越来越多的科学证据证明了这一主题的重要性。目前，DR中出现的炎症成像生物标志物包括SD-OCT上可见的凹陷神经视网膜脱离（SND）和高反射性视网膜斑点/foci（HRS），以及眼底自荧光成像上可见的增加的凹陷自荧光（iFAF）（56,58,82-86）（图1）
54岁男性左眼糖尿病
图1?左眼糖尿病黄斑水肿(A)彩色眼底摄影，使用真彩色共焦扫描眼镜（Eidon；CenterVue，意大利帕多瓦）获得约60度中心度，显示后极、凹周微动脉瘤和之前的视网膜激光治疗处存在视网膜出血和硬渗出物。（B）眼底自发荧光（FAF）通过共聚焦发光二极管（LED）纳米蓝光FAF系统（Eidon；CenterVue，意大利帕多瓦）获得，显示凹陷单点增加FAF和多个低FAF区域，相当于激光疤痕或视网膜出血。(C)用DRIOCT-ATritonplus（TopconMedicalSystemsEurope,Milano,Italy)获得的扫描扫描源光学相干断层扫描（SS-OCT）（单水平高清B-OCT），显示囊样黄斑水肿、凹下神经视网膜脱离和多个超反射视网膜斑点（其中一些突出显示黄色箭头，表明小胶质细胞激活）。(D,E)SS-OCT超声与SS-OCT相同的仪器以反向模式对浅层（D）和深(E)毛细血管丛（SCP和DCP）进行血管造影，显示DCP和多发性视网膜囊肿的微血管变化更显著。
??此外，NPDR患者的SD-OCT上描述了内核层厚度的增加，这可能是这些细胞肥大导致MC激活的临床迹象（11）。SD-OCT上也描述了糖尿病患者的玻璃体中的高反射性焦点，随着DR阶段的进展，其数量也在增加（87,88）。
??先前的研究表明，接受复杂PDR玻璃体切除术的患者发现，与疾病严重性相关的淋巴细胞数量有所增加（89,90）。因此，用SD-OCT在这些患者的玻璃体中检测到的超反射性病灶被解释为浸润玻璃体视网膜界面和玻璃体凝胶的炎症细胞（87）（表2）。
表2表2糖尿病视网膜病变中拟有炎症的临床生物标志物
表2糖尿病视网膜病变中拟有炎症的临床生物标志物
结论：
??其他部分即使并非所有机制都得到充分阐明，实际证据强调了炎症在DR发病机制和进展中的重要作用。
??DR被认为是一种慢性、低等级的炎症性疾病。特别是，白细胞招募和与视网膜血管粘连以及胶质细胞激活被认为是糖尿病视网膜功能障碍的早期事件，甚至在临床明显的视网膜病变迹象出现之前。
??目前可用的DR治疗方案（抗VEGF或皮质类固醇的体内注射、激光光凝、玻璃体视网膜手术）仅适用于疾病晚期（DME、严重NPDR、PDR）（64,-）。
??在早期阶段，医生唯一能提供的治疗策略是控制DR的可改变风险因素，如糖血症和全身血压（64,）。
??因此，迫切需要亚临床和早期DR的无创早期检测分子和临床生物标志物，在发生不可逆转的损害之前，可以帮助DR的管理。
???根据糖尿病患者病情发展的风险，测量炎症的局部和系统性生物标志物可能成为区分糖尿病患者的有用工具，但还需要进一步验证。
???此外，对炎症参与DR的认识不断提高，这激发了人们对针对特定炎症途径以改善DR预防和护理的兴趣，即使特定干预措施仍未成为常规临床实践的一部分，并且需要在这方面开展进一步工作
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